Um für den Einsatz in Verschlüssen von Ampullen geeignet zu sein, müssen die Werkstoffe den Fragmentierungstest bestehen. Dieser bestimmt die Zahl der Partikel, die beim Durchstechen in die Ampulle gelangen. (Bild: R. Gino Santa Maria – stock.adobe.com)
Pharmazeutische Verpackungen haben einen nicht zu unterschätzenden Einfluss auf Qualität, Wirksamkeit und die Anwendbarkeit des Arzneimittels. Das gilt insbesondere für Primärpackmittel, also die Packmittel, die in unmittelbarem Kontakt mit der Arzneiform stehen oder potenziell mit ihr in Kontakt kommen können, wie etwa Ampullen, Fertigspritzen, Blisterpackungen, Stopfen oder andere Arten von pharmazeutischen Verschlüssen.
Schon bei der Packmittelentwicklung ist dem Anforderungsprofil, wie Schutz, Sicherheit, Kompatibilität und Funktion, Rechnung zu tragen. Das erachten auch die Zulassungsbehörden als zentral, wie es die vielfältigen Anforderungen im Europäischen Arzneibuch oder der United States Pharmacopoeia (USP) unter Beweis stellen. So muss sowohl für jedes neue Packmittel, als auch für jedes geänderte nachgewiesen werden, dass dieses für den bestimmungsgemäßen Gebrauch des jeweiligen Arzneimittels geeignet ist. Es sind eine Vielzahl der Materialeigenschaften selbst, wie die physikalischen und mechanischen Eigenschaften, Verarbeitbarkeit, Chemikalienbeständigkeit, Sauberkeit, Hygiene oder dessen Sterilisierbarkeit, zu prüfen.
Prüfung der Biokompatibilität
Für das Primärpackmittel Pharmastopfen und andere pharmazeutische Verschlüsse sind darüber hinaus die Testnachweise nach USP 381 zu erbringen. Grundsätzlich reguliert die USP 381 die Eigenschaften von pharmazeutischen Verschlüssen (Elastomeric Closures for Injections). Konkret beinhaltet die USP 381 sowohl den Nachweis der Biokompatibilität, als auch physikalisch-chemische Tests und Funktionstests. Die Biokompatibilität stellt sicher, dass die Materialien oder Werkstoffe im direkten Kontakt mit lebenden Geweben keinen negativen Einfluss auf deren Stoffwechsel ausüben. Diese Eigenschaft muss in Vitro nachgewiesen werden. In physikalisch-chemischen Tests werden in umfangreichen Verfahren verschiedene Lösungen angesetzt und diese auf ihre Eigenschaften oder Veränderungen geprüft, etwa ob eine Trübung oder Farbe auftritt, wie hoch der Säure- und Laugengehalt ist, ob Schwermetalle, flüchtige Sulfide oder Ammonium auszumachen oder organische und anorganische Verunreinigungen wie zum Beispiel Zink festzustellen sind.
Funktionstest des Dichtungswerkstoffs
In den Funktionstests schließlich werden Durchstechbarkeit, Fragmentierung und Selbstabdichtung überprüft. Bei der Prüfung der Durchstechbarkeit (Penetrability) wird die Kraft gemessen, die erforderlich ist, das Septum zu durchstechen. Für den Test nach DIN 13097-4 wird eine Injektionsnadel mit einer Geschwindigkeit von 20 mm/min bis 200 mm/min durch das Septum gestochen. Der Test ist nur bestanden, wenn die Kraft, die hierfür aufgewendet werden muss, 10 N (1,02 kg/m s2) nicht übersteigt.
Beim Fragmentierungstest wird auf Partikelreste untersucht. Dabei werden 12 Injektionsfläschchen mit Wasser gefüllt, verschlossen und das Septum mit einer Nadel an verschiedenen Stellen durchstochen. Nach jedem Durchstechvorgang wird 1 ml Wasser mit der Spritze aufgezogen und anhand der Flüssigkeit analysiert, ob und wenn ja wie viele sichtbare Kunststoffpartikel sich nach dem Durchstechen des Septums aus dem Verschluss gelöst haben. Der Test gilt als bestanden, wenn nicht mehr als fünf sichtbare Partikelteilchen im Filter auszumachen sind.
Und schließlich der Test auf die Wiederverschließbarkeit. Hier werden Injektionsfläschchen mit Wasser gefüllt, verschlossen und das Septum an verschiedenen Stellen zehnmal durchstochen. Die Fläschchen werden in eine Lösung mit Methylenblau getaucht und für zehn Minuten unter Unterdruck (270 mbar) gesetzt. Nach anschließend 30 Minuten unter Normaldruck kann festgestellt werden, ob die Selfsealing-Eigenschaften funktioniert haben. Sollte der Wiederverschluss nach dem Durchstechen nicht erfolgt sein, würde im Rahmen des Testversuchs das Methylenblau in die Flasche eingedrungen sein und eine Färbung der Flüssigkeit verursacht haben.
TPE für Pharmastopfen
Die Provamed TPE für Pharmastopfen wurden nach unterschiedlichen Materialansätzen verschiedener Rohstoffe compoundiert und umfangreich getestet. Mit Blick auf hohe Ansprüche an Migrationsarmut, Verträglichkeit bei Körperkontakt und FDA-Konformität konnten Rezepturen hergestellt werden, die die Performance und Konformität nach USP 381 erfüllen. Es wurde nachgewiesen, dass auch beim mehrfachen Einstechen in das TPE-Material keinerlei Reste an der Nadel haften bleiben oder in der Prüflösung gefunden wurden. Damit wird der Gefahr einer Partikelkontamination wirksam entgegengewirkt. Die Dichtungsfunktion stellt sicher, dass keine Bestandteile des Arzneimittels oder des Impfstoffes austreten.
Auch die Selfsealing-Eigenschaften für sicheren Wiederverschluss ließen sich bei den Compounds einstellen. Diese verlängert die Haltbarkeit der Arznei und minimiert das Kontaminationsrisiko, was die Patientensicherheit erhöht. Der Penetrability-Test zeigte mit einer Kraft von weniger als 5 N (Kraft für das Durchstechen des Septums) ein hervorragendes Ergebnis. Schließlich kann auch eine besondere Reinheit bescheinigt werden, weil keine Interaktionen mit sensiblen Pharmazeutika oder Wirkstoffen stattfinden. Für die Mischungen werden weder Schwefel noch Zink oder andere Vernetzer verwendet, wie sie etwa bei vulkanisiertem Kautschuk nötig wären.
Die Provamed TPE 6145 TL, 6245 NC und 6345 NC wurden den gängigen Sterilisationsverfahren, Heißdampf bei 121° bzw. 134° C, Ethylenoxid und Gamma-Strahlung (25kGy und 50 kGy), unterzogen. Der Anbieter Actega DS unterzieht die Materialien zudem weiteren Tests, wie etwa zum Thema Sauerstoffdurchlässigkeit, unbeabsichtigt eingebrachte Stoffe (NIAS) oder Allergene. Die angebotenen TPE sind außerdem frei von PVC, Phthalaten, Latex und ADC (Animal Derived Components). Auch deshalb erweisen sie sich als äußerst geeigneter Werkstoff für Primärpackmittel.
